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Behandlungsstrategie der chronischen Hepatitis C bei HIV-infizierten Patienten

Etwa 20.000 Delegierte nahmen an diesem Kongress teil. Obwohl die Presse anschließend berichtete, dass wissenschaftliche Neuigkeiten hier  hinter politischen zurückstanden und dass diese Konferenz nicht mit größeren Durchbrüchen, z.B. auf dem Gebiet der HIV-Vaccine, schloss, gab es eine größere Anzahl von Ergebnissen, die durchaus  Beachtung fanden. Zu diesen gehörten die Berichte zu Begleiterkrankungen und Komplikationen bei HIV-Infektionen, wie sie zum Beispiel durch AIDS begleitende Tumoren oder Co-Infektionen mit Hepatitis C und anderen Viren hervorgerufen werden.  Vor allem für die Behandlung der Hepatitis C wurden ermutigende Ergebnisse aufgezeigt. Daher möchten wir hier Daten und Ergebnisse zusammenzufassen, über die während des Kongresses speziell zu dem Thema Behandlungsstrategien bei Hepatitis C bei HIV-positiven Patienten berichtet wurde.

Inzidenz der zweifachen Infektion mit HCV und HIV
In einigen Teilen der Welt sind Lebererkrankungen die Haupttodesursache bei Patienten mit HIV/AIDS-Erkrankungen und dies wird vor allem durch Hepatitis-Co-Infektionen verursacht. Die moderne antiretrovirale Therapie (HAART) hat erreicht, dass viele HIV-Infizierte heute länger leben als früher. Da jedoch HIV und HCV teilweise auf gleichem Wege übertragen werden, ist die Co-Inzidenz einer Doppelinfektion hoch. In Europa und den USA sind ungefähr 25 bis 35 % der HIV-Patienten auch mit HCV infiziert. Einige Zahlen sind geradezu erschreckend hoch: so sind zum Beispiel in Spanien 50 %, in New York 40 % und in Baltimore sogar 97 % aller HIV-Positiven mit Hepatitis C koinfiziert. 
Es ist bekannt, dass eine chronische Hepatitis C bei HIV-positiven Patienten schneller fortschreitet. Die hohe Prävalenz und die zunehmende Progression des Leberleidens zusammen mit der längeren Lebenserwartung HIV-Infizierter führten dazu, dass eine Co-Infektion mit HCV das Problem Nummer 1 bei HIV-positiven Patienten in den westlichen Industrieländern geworden ist.

Behandlung der akuten Hepatitis C bei HIV-infizierten Patienten
Studienergebnisse bei HCV-Monoinfizierten Patienten machen deutlich, dass eine hohe Ansprechrate bis zu 98 % zu erwarten ist, wenn während der akuten Phase eine Monotherapie mit Interferon-alpha durchgeführt wird.
M. Vogel, Bonn, Deutschland, et al. stellten einige frühe Daten (MoPe B 3328) bei Koinfizierten Patienten vor. Die Ergebnisse sind trotz der noch geringen Anzahl behandelter Patienten bereits relativ ermutigend.
Es handelte sich um eine Telefonumfrage, die bei 16 ambulanten HIV-Kliniken und Praxen in großen deutschen Städten durchgeführt wurde.  Als Definition einer akuten Infektion galt ein gleichzeitiges Vorliegen von zwei bis drei der folgenden Kriterien in einem Zeitraum von vier Monaten vor der Diagnosestellung:

  1. bekannte oder vermutete HCV-Exposition
  2. dokumentierte Serokonversion der Antikörper gegen HCV
  3. Ein Serum- ALT- Spiegel  >350 mcl bei dokumentierten normalen Spiegeln ein Jahr vor der Infektion.

Es wurden insgesamt 10 Patienten eruiert, auf die dies zutraf. Bei der Diagnose hatten 8/10 klinische Symptome einer Hepatitis, 5/10 wiesen einen Ikterus auf. Bei allen waren die Leberenzymwerte erhöht. Median lagen die ALT-Werte bei 756 IU/l, die Werte für HCV-RNA  bei 450.000 Kopien/ml, sowie die CD4-Zellzahlen bei 519/mcl. Bei 7 Patienten lag HCV Genotyp1, bei einem Patienten HCV Genotyp 2 und bei 2 Patienten HCV Genotyp 4 vor. 24 Wochen lang wurden sie mit Standard IFN alpha (n=1), pegyliertem IFN-alfa (n=4) und pegyliertem IFN-alfa plus Ribavirin (n=5) behandelt. Bei 9/10 Patienten wurde eine anhaltendes Therapieansprechen (SVR, sustained virologic response,definiert als eine negative HCV-RNA zu Woche 24 nach Beendigung der Behandlung) beobachtet. Aus diesen Ergebnissen schlossen die Autoren, dass eine frühe IFN-alpha Therapie bei akuter HCV-Infektion auch bei Patienten mit einer gleichzeitigen HIV-Co-Infektion hohe und anhaltende SVR-Raten erzielt.

Behandlung der c hronischen Hepatitis C mit pegyliertem IFN-alfa plus Ribavirin bei gleichzeitiger HCV-HIV-Infektion
Unter der Kombination von pegyliertem IFN-alfa 2a plus Ribavirin in der Anti-HCV-Therapie kommt es zu signifikant höheren SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-HIV-Co-Infektion (40 %) als unter pegyliertem IFN-alfa allein (20 %) oder der Kombination von konventionellem IFN-alfa 2a plus Ribavirin (12 %), wie dies in der kürzlich veröffentlichten APRICOT Studie (CROI 2004) gezeigt werden konnte.

Eine frühe Voraussage über anhaltende virale Response
M. Rodriguez-Forres, San Diego, US et al. werteten die frühe Voraussage von SVR in  APRICOT (MoPeB 3304) aus.  Die Möglichkeit einer frühen Responderidentifikation erlaubt es, den Behandlungsplan bei Patienten mir HC-Genotype 1 (G1) hinsichtlich kompletter Durchführung der Therapie oder Abbruch zu optimieren und damit die Kosten für die Behandlung zu minimieren. Das Fehlen eines frühen virologischen Ansprechens auf cHC (EVR, early virologic response, definiert als eine Abnahme von mindestens 2 log10 der Viruslast bis zur 12. Woche der Therapie) hat einen hohen negativen Voraussagewert (NPV, negative predictive value) hinsichtlich Erwartung einer SVR bei Patienten mit einer HCV Monoinfektion.
Bei der Behandlung HCV-monoinfizierter G1-Patienten mit einer Kombination aus PegIFN-alfa 2b und Ribavirin zeigte sich, dass der NPV-Wert nach der 12. Woche 100 % betrug, d.h. kein Responder wurde bei Abbruch „übersehen“, und der positive Vorhersagewert (PPV, positive predictive value) bei 75 % lag, d.h. 75 % aller Patienten mit EVR hatten bei Weitertherapie eine SVR.
Um die Frage zu beantworten, ob die Voraussage bei Woche 12 auch bei HCV-HIV dual infizierten Patienten aussagefähige Kriterien zeigt, werteten die Autoren die Behandlungsergebnisse von 289 Patienten aus. Liegt keine frühe virologische Response (EVR) vor, dann ist es höchst unwahrscheinlich, dass ein Patient später noch eine SVR erreichen wird (NPV 98 %).
Diese Aussage traf auch auf die 24. Woche zu. Ist SVR das einzige Ziel der Therapie, dann kann die Behandlung bei Patienten mit Genotyp 1 ohne EVR in der 12. Woche abgebrochen werden, so dass unerwünschte Nebenwirkungen vermieden und ökonomische Ressourcen erhalten werden.
Dazu muss angemerkt werden, dass eine antivirale Therapie eine histologische Verbesserung bei HCV bewirkt und die Krankheitsprogression bei HCV-HIV-Co-Infektion verzögert, was bei der Therapieentscheidung entsprechend berücksichtigt werden sollte.
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die 12 Wochen-Vorhersage auch für Patienten mit einer HCV-HIV Co-Infektion gilt.

Beibehalten der Medikation bei überwachten Patienten
Dass gute Adhärenz die SVR-Raten steigert, ist aus früheren Ergebnissen bei der HCV-Co-infektions-Therapie bekannt, wobei eine 80 %ige Compliance zu Gesamtdosis und Therapiedauer (80/80/80-Regel: 80 % der IFN- und 80 % der Ribavirin-Dosis über 80 % der Gesamtherapiedauer gegeben) das Langzeittherapieansprechen auf eine Kombination von PegIFN-alfa 2b mit Ribavirin von 54 % auf 72 % (MaManns et al, Lanced 2001), also um 18 Prozentpunkte, steigerte. Betrachtet man nur G1-Patienten der bei weitem schwierigsten Patientengruppe, ist diese Steigerung durch verbesserte Adhärenz zur Therapie nit 31 Prozentpunkten besonders ausgeprägt.
Sarmento-Castro, Porto, Portugal et al. berichteten über Behandlungsergebnisse mit einer moderaten Dosierung von Peg IFN-alfa 2b in Kombination mit Ribavirin bei der Therapie von HCV-Patienten mit oder ohne HIV-Co-Infektion (MoPeB 3322).
Da geringe Compliance und unerwünschte Nebenwirkungen  einer HCV-Behandlung insbesondere bei HCV-HIV dual infizierten Patienten entscheidend dazu beitragen, die Effektivität einer solchen Behandlung einzuschränken, wurde eine moderate Dosierung von Peg IFN-alfa 2b (PegIntron) plus Ribavirin (Rebetol) angewandt, wobei die wöchentliche Peg IFN-Gabe überwacht wurde, mit dem Ziel, unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren, die Compliance zu verbessern und bessere SVR-Raten zu erreichen.
Nach einer Anfangsdosis von 1,5 mcg/kg PegIntron plus 800 - 1.200 mg Rebetol über 4 Wochen wurden 48 Patienten mit einer HCV-HIV Co-Infektion und 61 Patienten mit einer HCV-Monoinfektion mit einer moderaten Dosierung von 1,0 mcg/kg PegIntron plus 800 - 1.200 mg Ribavirin 44 Wochen lang behandelt. Die IFN-Therapie wurde dabei kontrolliert, um eine gute Therapieadhärenz zu erzielen.
Es gab keine Abbrüche in der Gruppe der Mono-Infizierten gegenüber 8 Fällen von Behandlungsabbruch bei den Co-Infizierten, von denen vier wegen einer Anämie die Therapie unterbrachen. Die Gesamt- ITT(intent-to-treat)-SVR Raten lagen bei 74 % bei den Mono-Infizierten und 37 % bei den Co-Infizierten. Sarmento-Castro schloss daraus, dass PegIFN-alfa 2b in körpergewichtsadaptierter moderater Dosierung und körpergewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung effektiv und sicher bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis C ist und dass eine überwachte Therapie wichtig ist, um eine gute Adhärenz zu erzielen.

Leber-Transplantation bei HCV-HIV-Co-infizierten Patienten
I. Maida, Madrid, Spanien, et al. berichteten über die Ergebnisse von OLT bei HCV-HIV-infizierten Patienten (MoBe 3321). 342 Patienten mit nachgewiesener aktiver HCV-HIV-Co-Infektion (72 % männlich; 91 % ehemalige IVDV's; mit einem durchschnittlichen Alter von 40 Jahren; 79 % mit HAART behandelt) wurden untersucht. Bei 26 (7 %) wurde eine Cirrhose Child C festgestellt, 18 (5 %) wurden als geeignete Kandidaten für eine OLT identifiziert. Die Hauptmerkmale dieser 18 Patienten waren: Alter 38 (31-44), CD4 Zellzahl 230 (106-480) Zellen/mcl, Plasma HIV-RNA <50 (<50-42,674) Kopien/ml. Keiner von ihnen wurde während des ersten Jahres auf der  Warteliste transplantiert. 22 % der Patienten starben während der Wartezeit.  Maida zog daraus die Schlussfolgerung, dass die Mortalität von HCV-HIV-Infizierten, die in eine Warteliste für OLT aufgenommen werden, sehr hoch ist. Daher muss für Patienten mit HCV-HIV Co-Infektion die Einstufung als Kandidaten für OLT früher erfolgen.

Autoren:
Dr. Gudrun Tossing
Dr. Gertrud Schilke

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